Анализ молекулярно-генетических маркеров дисплазии соединительной ткани

Введение. Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) – это наследственное, мультифакториальное состояние, которое представлено нарушением развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах. Такие изменения возникают вследствие генетически детерминированных дефектов формирования, созревания и метаболических процессов клеток и внеклеточного матрикса. Целью данного исследования было изучение взаимосвязи трёх полиморфных вариантов гена ADAMTS5 с ДСТ в целом и конкретными фенотипическими признаками ДСТ.

Материалы и методы. В одномоментное исследование участвовали 181 пациент (35 мужчин, 19,3%, 146 женщин, 80,7%) со средним возрастом 21,9 ± 2,9 года (среднее значение и стандартное отклонение). На первом этапе все участники прошли клиническое обследование, и признаки ДСТ оценивали с помощью шкалы Кадуриной Т.И. в модификации Тюрина А.В. На следующем этапе провели молекулярно-генетический анализ. Статистическую обработку данных выполнили с использованием программных пакетов Excel 2024 и GraphPad Prism 8.

Результаты. Клиническое обследование с использованием количественных методов балльной оценки позволило выявить признаки ДСТ у 130 участников (71,8%). Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов для локусов гена ADAMTS5 (rs226794, rs9978597 и rs2830585) позволил определить следующие статистически значимые взаимосвязи: аллель A и генотип AA rs226794 с наличием грыж внутренних органов (p=0,015 и p=0,007 соответственно); аллель T и генотип TT rs9978597 с ДСТ (p=0,003 и p=0,004 соответственно); а также аллель T и генотип TT с гиперэластичностью кожи (p=0,03 и p=0,03 соответственно) и гипотонией (p=0,015 и p=0,02 соответственно).

Заключение. Таким образом, полиморфный вариант rs226794 гена ADAMTS5 является маркером риска развития грыж внутренних органов, тогда как rs9978597 – маркером риска развития ДСТ, гиперэластичности кожи и гипотонии.

1. Nechaeva GI, Dakuko AN, Loginova EN, Bogatyrev IV, Sharun IV. Features of arrhythmic syndrome in children with nonspecific connective tissue disorder. Medical Council. 2024;(23):294-302. (in Russian). https://doi.org/10.21518/ms2023-437.

2. Kadurinа ТI, Gnusaev SF, Arsentev VG. Multiorgan disorders in connective tissue dysplasia in children. Algorithm of diagnosis. Management tactics. Draft of Russian recommendations. Part 2. Medical news of the North Caucasus. 2016;11(2):239-263. (in Russian). https://doi.org/10.14300/mnnc.2016.11050.

3. Asekritova AS, Emelyanova EA, Afanasyeva AA. Connective tissue dysplasia as a cause of gastroesophageal reflux disease. Yakut Med J. 2021;(3). (in Russian). https://doi.org/10.25789/YMJ.2021.75.27.

4. Abdukadirova NB, Rabbimova DТ, Khayatova ZB. The role of connective tissue dysplasias in pathology of various body systems. J Sib Med Sci. 2020;(3). (in Russian). https://doi.org/10.31549/2542-1174-2020-3-126-135.

5. Martynov AI, Nechaeva GI. Guidelines of the Russian scientific medical society of internal medicine on the diagnosis, treatment and rehabilitation of patients with the connective tissue dysplasia (first edition). Medical news of the North Caucasus. 2018;13(1-2):137-209. (in Russian). https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13037.

6. Тitukhov R, Sumnaya D, Kinzerskiy S. Early clinical-ultrasonic signs of knee damage in athletes with nonspecific connective tissue displasia syndrome. Norwegian Journal of Development of the International Science. 2021;(63):45-48. (in Russian). https://doi.org/10.24412/3453-9875-2021-63-1-45-48.

7. Tavousi N, Taqizadeh Q, Nasiriyan E, Tabaeian P, Rezaei M, Azadeh M. ADAMTS5 Modulates Breast Cancer Development as a Diagnostic Biomarker and Potential Tumour Suppressor, Regulated by BAIAP2-AS1, CRNDE and hsa-miR-135b-3p: Integrated Systems Biology and Experimental Approach. IET Syst Biol. 2025;19(1). https://doi.org/10.1049/syb2.70015.

8. Akhiiarova K, Tyurin A, Khusainova R. Molecular Pathogenesis of Joint Hypermobility: The Role of Intergenic Interactions. Med Sci. 2025;13(4):223. https://doi.org/10.3390/medsci13040223.

9. Hao X, Wu X. SP1-mediated ADAMTS5 transcription promotes IL-1β-induced chondrocyte injury via Wnt/β-catenin pathway in osteoarthritis. Mol Med Rep. 2024;30(2):1-10. https://doi.org/10.3892/mmr.2024.13273.

10. Hereditary and multivariate connetive tissue disorders in children algorithm of diagnosis. Management tactics draft Russian recommendations. Med News North Caucasus. 2015;10(1). https://doi.org/10.14300/mnnc.2015.10001.

11. Tyurin A, Khusainova R. AB0997 New epigenetic predictors of the various localizations osteoarthritis development. Ann Rheum Dis. 2022;81. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2022-eular.4728

12. Perera RS, Dissanayake PH, Senarath U, Wijayaratne LS, Karunanayake AL, Dissanayake VHW. Variants of ACAN are associated with severity of lumbar disc herniation in patients with chronic low back pain. PLoS One. 2017;12(7). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181580.

13. Rodriguez-Lopez J, Mustafa Z, Pombo-Suarez M, et al. Genetic variation including nonsynonymous polymorphisms of a major aggrecanase, ADAMTS-5, in susceptibility to osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2008;58(2):435-441. https://doi.org/10.1002/art.23201.

14. Gu J, Rong J, Guan F, et al. Association of ADAMTS5 gene polymorphisms with osteoarthritis in Chinese Han population: A community-based case-control study. Rheumatol Int. 2013;33(11):2893-2897. https://doi.org/10.1007/s00296-012-2506-1.

15. Zhou X, Jiang L, Zhang Y, et al. Genetic variation of aggrecanase-2 (ADAMTS5) in susceptibility to osteoarthritis. Brazilian J Med Biol Res. 2019;52(2). https://doi.org/10.1590/1414-431x20188109.

16. Kao CC, Hsu HE, Chen YC, Tu MY, Chuang SW, Su SL. The decisive case-control study elaborates the null association between ADAMTS5 rs226794 and osteoarthritis in asians: A case-control study and meta-analysis. Genes (Basel). 2021;12(12). https://doi.org/10.3390/genes12121916.

17. Huo JZ, Ji XH, Su ZY, Shang P, Gao F. Association of ADAMTS4 and ADAMTS5 polymorphisms with musculoskeletal degenerative diseases: A systematic review and meta-analysis. Biosci Rep. 2018;38(6). https://doi.org/10.1042/BSR20181619.

18. El Khoury L, Posthumus M, Collins M, Handley CJ, Cook J, Raleigh SM. Polymorphic variation within the ADAMTS2, ADAMTS14, ADAMTS5, ADAM12 and TIMP2 genes and the risk of Achilles tendon pathology: A genetic association study. J Sci Med Sport. 2013;16(6):493-498. https://doi.org/10.1016/j.jsams.2013.02.006.

19. Perera RS, Dissanayake PH, Senarath U, Wijayaratne LS, Karunanayake AL, Dissanayake VHW. Single nucleotide variants of candidate genes in aggrecan metabolic pathway are associated with lumbar disc degeneration and modic changes. PLoS One. 2017;12(1). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0169835.

20. Canbek U, Imerci A, Kara M, Akgun U, Canbek TD, Aydogan NH. Polymorphisms in ADAMTS4 and ADAMTS5 are not linked to susceptibility to knee osteoarthritis in the Turkish population. Genet Mol Res. 2016;15(3). https://doi.org/10.4238/gmr.15038264.